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洛拉替尼实现ALK阳性NSCLC治疗三重突破，临床治愈曙光初现
2025年中国临床学会（CSCO）年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2025 China（BOA）的重要专题分会场—“博十年 向愈行”ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）学术研讨会于7月5日在南京成功举办，汇聚了国内肺癌领域专家。会议基于CSCO BOC/BOA精选的2025 ASCO最新研究进展，重点探讨了第三代ALK-TKI洛拉替尼在精准医学时代带来的治疗突破：随着ALK阳性转移性NSCLC（mNSCLC）治疗实现从传统化疗到靶向治疗的革命性跨越，CROWN研究5年随访数据证实，洛拉替尼将晚期肺癌治疗推向了“临床治愈”的临界点，标志着该领域取得重大进展。
在专题讨论环节，解放军总医院刘哲峰教授、武汉大学中南医院徐禹教授、江南大学附属医院赵于天教授、南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）展平教授和中国科学技术大学附属第一医院安徽省肿瘤医院田田教授综合2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布的最新数据和多项临床研究证据，围绕“如何优化洛拉替尼临床应用以延长患者生存”展开深度交流，并结合CROWN研究5年随访和患者偏好研究，从亚洲人群特征、剂量调整策略、脑转移防控优势等维度探讨了临床转化路径。讨论特别聚焦于平衡疗效与安全性，为个体化治疗提供实践指导。医学界肿瘤频道特将重要内容整理如下，以飨读者。
图1 专题讨论环节
（左上：刘哲峰教授；右上：徐禹教授；左下：赵于天教授；下中：展平教授；右下：田田教授）
结构创新驱动疗效突破：
大环酰胺设计的革命性进步
洛拉替尼的大环酰胺结构设计（分子量406）是其卓越疗效的分子基础。相较于一二代ALK-TKI的链状结构（分子量>450），其紧凑空间构象可完全嵌入ATP结合口袋，实现更深的靶点结合与更广的突变谱覆盖。这种结构优势转化为三重临床效益：
抗肿瘤活性提升：CROWN研究最新数据显示，洛拉替尼组80%患者靶病灶缩小>50%（34%缩小>75%），且缓解深度（DepOR）与无进展生存期（PFS）正相关。2025 ASCO公布的CROWN研究事后分析（Abstract ）表明，DepOR>75%组5年PFS率达75%（HR 0.25）[1]。这种“深度缓解带来长生存”的模式为临床疗效预测提供了新指标。
中枢神经系统（CNS）穿透性革命性增强：洛拉替尼凭借其独特的药物外排泵抵抗特性，展现出优异的中枢神经系统穿透能力，为有效控制颅内病灶提供了坚实的药代动力学基础。结构分析显示，其分子量<450 且具有优化的脂溶性，完美符合中枢神经系统穿透药物的理化特性标准。
靶点抑制能力提高：通过对CROWN研究中患者的ctDNA进行分析，研究者指出，洛拉替尼一线治疗进展的患者，未发现任何的ALK激酶域耐药点突变或复合突变，展示了洛拉替尼对于ALK通路的持久、广泛的抑制，提示洛拉替尼的单药治疗可以有效针对ALK阳性的患者，从机制上规避了序贯治疗导致的耐药累积。
图2 靶病灶最佳缓解情况
CROWN研究事后分析（Abstract #8589）
长生存数据改写临床实践：
从月到年的生存跨越
CROWN研究5年长期随访数据证实，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，其95%置信区间下限已达64.3个月，5年PFS率高达60%，创造了晚期实体瘤单药靶向治疗的新标杆[2]。值得注意的是，这一PFS获益在不同亚组中表现一致：亚裔人群的中位PFS仍未达到，基线脑转移患者的中位PFS仍未达到，基线无脑转移患者的中位PFS仍未达到，TP53突变患者的中位PFS为51.6个月。
更令人振奋的是，基于混合治愈模型的预测显示，中国患者亚组的10年PFS率预期可达50%，30年PFS率有望达到15.0%。2024年ISPOR EU大会发表的一项模型研究采用四种不同方法预测长期结局，其中混合治愈模型最符合观察数据，预测洛拉替尼一线中位PFS可达8-10年，30年PFS率达12.8%-15.5%。美国加州大学Sai-Hong Ignatius Ou教授公开预测：“基于5年随访数据中PFS曲线的平台期特征，洛拉替尼的mPFS有望达到10年，这将重新定义晚期肺癌的治疗目标。”
脑转移防控的范式转变：
从治疗到预防的革命
在脑转移防控方面，洛拉替尼实现了双重突破，改写了ALK阳性NSCLC的治疗格局：
治疗现存脑转移：对于基线存在可测量脑转移的患者，洛拉替尼颅内完全缓解率(IC-CR)达72%，且中位缓解持续时间尚未达到[2]。这一数据显著优于二代ALK-TKI（阿来替尼38%，布格替尼28%，恩沙替尼27.3%）。
预防新发脑转移：在预防新发脑转移方面表现卓越，总体人群5年颅内进展率仅为5%，亚洲亚组更是实现了“零脑转”的突破性成果。CROWN研究显示，基线无脑转移患者接受洛拉替尼治疗后，5年脑转移累积发生率仅5%（亚洲亚组为0%），而二代ALK-TKI在真实世界中5年脑转移累积发生率高达20%。
治疗策略的循证选择：
从序贯到“好药先用”的转变
基于充分的临床证据和患者偏好研究，当前治疗策略已明确转向“好药先用”的模式。2025年ASCO发布的一项中国离散选择试验（Abstract #11103）显示，94.13%的患者会优先选择能够提供PFS≥60个月且脑转移风险降低90%的治疗方案。研究同时发现：在属性相对重要性分析中，PFS以58.13%的相对重要性（RI）位居首位，显著高于其他治疗属性；脑转移风险降低以13.04%的RI位列第二；而其他与副作用相关的属性RI均低于10%。说明患者在决策时最看重PFS。风险-获益权衡分析进一步揭示，当治疗相关副作用从轻度增至中度时，患者要求PFS至少延长5.34个月作为补偿，即患者愿意承受一定程度的副作用以换取生存期延长[3]。
图3 属性相对重要性排序
中国离散选择试验（Abstract #11103）
临床治疗策略已从传统的“1-2-3”序贯模式转向“3+X”优化方案，研究证实“3+X”模式可将中位PFS延长2-3倍，使40%患者避免因快速进展失去后续治疗机会，同时仅13%-28%患者能在二线接受洛拉替尼治疗，凸显“好药先用”的临床优势。如今“好药先用”已成为ALK阳性NSCLC治疗的黄金准则。临床经验显示，一线使用洛拉替尼的患者5年生存率高于序贯治疗组。这不仅节省了后续治疗成本，更重要的是让更多患者获得长期生存机会。
在实际应用中，约33%患者需要进行剂量调整，但CROWN研究事后分析（Abstract #8590）显示，通过规范的剂量优化，患者仍能维持较长的治疗持续时间（75mg组中位42.2个月，50mg组20.7个月），且大多数不良事件在剂量调整后得到解决或改善[4]，确保疗效不受影响。
安全性管理与长期治疗：
平衡疗效与生活质量
在安全性管理方面，洛拉替尼展现出良好的安全性特征，最常见1-2级高脂血症和外周水肿，治疗相关停药率仅5%。高脂血症可通过他汀类药物有效控制（71%药物干预，仅1%停药），CNS不良事件发生率低且多为1-2级，多数可自行缓解或通过剂量调整管理，5年随访仅3例因CNS不良事件停药[2]。
另外，洛拉替尼的安全性管理已经形成了一套“中国经验”。通过规范的他汀类药物预防和剂量调整策略，患者平均相对剂量强度可维持在较高水平，这是实现长生存的重要保障。
未来展望：
从疾病控制走向功能性治愈
随着洛拉替尼被2025年CSCO/美国国立综合癌症网络（NCCN）指南列为一线优选方案（I类证据）[5-6]，未来研究将聚焦于ctDNA动态监测与耐药机制解析、个体化剂量优化、全程照护体系建设，以及联合治疗模式的探索，以进一步拓展其临床应用价值。
图4 CSCO指南推荐
洛拉替尼的长期随访数据让我们看到了ALK阳性NSCLC“功能性治愈”的曙光。未来研究应聚焦于识别可能治愈的患者特征，优化治疗持续时间，并建立更精准的疗效预测模型。我们正站在一个新时代的起点，需要以更长远的目光重新定义治疗目标和评估体系。
结语：
改写晚期肺癌治疗范式的里程碑
洛拉替尼凭借其独特的结构设计，在ALK阳性mNSCLC治疗中实现了三重突破：创纪录的长生存数据、革命性的脑转移防控和优化的治疗策略。这些进展不仅改写了临床实践指南，更重要的是为患者带来了“临床治愈”的希望。随着个体化治疗策略的不断完善，ALK阳性NSCLC正在从“不可治愈的晚期疾病”逐步转变为“可能治愈的慢性病”，标志着肿瘤靶向治疗进入了全新时代。
参考文献：
[1]GarciaR, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. 2025 ASCO.8589.
[2]Solomon BJ,et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[3]Han B, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: A discrete choice experiment. 2025 ASCO.11103.
[4]LiuG, et al. Impact of lorlatinib dose modifications on adverse event outcomes in the phase 3 CROWN study. 2025 ASCO.8590.
[5]2025 CSCO诊疗指南.
[6]NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2025.
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